近日，南京邮电大学材料科学与工程学院博士生党支部陈鹏飞同学构建出一种具有质膜破裂功能的NIR-II吸收D-A-D型阳离子小分子，并探索了该类材料在癌症光免疫治疗领域的应用。相关成果以Photo-Amplified Plasma Membrane Rupture by Membrane-Anchoring NIR-II Small Molecule Design for Improved Cancer Photoimmunotherapy为题发表在国际权威期刊Angewandte Chemie International Edition（《德国应用化学》）上。

光疗（如光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT））由于其非侵入性、可控性好和副作用小等优势在癌症治疗领域受到了广泛的关注。光疗诱导的细胞凋亡是癌细胞主要的死亡机制，并常伴随免疫原性细胞死亡（ICD），这对于有效的癌症免疫治疗至关重要。然而，传统的光疗药物会遇到来自肿瘤外微环境的各种障碍，例如缺氧环境和热休克蛋白的过表达分别不利于PDT和PTT。此外，凋亡的免疫原性往往不足，对有效的免疫启动提出了挑战。因此，在癌症免疫疗法的背景下，有必要探索新的策略来解决光疗法的局限性。

质膜破裂（PMR）诱导的细胞死亡是一种典型的非程序性细胞死亡形式，可引发强烈和持续的炎症反应，促进免疫激活。最近，几种PMR诱导剂被开发出来，通过破坏细胞膜的完整性来诱导细胞死亡，包括宿主防御肽、阳离子聚合物和低聚电解质。然而，这些材料不仅存在合成复杂的问题，而且在体内往往对正常组织/细胞产生高毒性。

基于此，陈鹏飞同学构建了一种膜锚定NIR-II小分子（CBTs），通过温和的NIR-II光热效应来增强PMR，从而导致快速坏死细胞死亡，并改善癌症免疫治疗效果。首先，功能化策略将阳离子季铵盐基团引入到小分子中，促进它们附着在癌细胞带负电荷的膜上。通过插入可变的噻吩桥来调节这些小分子的分子长度和亲水性，以阐明分子结构和PMR行为之间的关系。同时，引入强的电子受体和电子给体，以制备出具有强NIR-II吸收的小分子。系统的研究证实了CBTs介导的PMR效应的机制。随后体外实验表明，在50 μM剂量和0.6 W cm⁻² 1064 nm激光功率密度下，CBT-3产生的温和NIR-II-PT效应可显著增强PMR效应，并且可触发肿瘤细胞内炎症信号通路，增强的免疫原性细胞死亡，最终在体内成功激活了全身抗肿瘤免疫应答。

该工作首次利用NIR-II光放大质膜破裂效果，为推进癌症光免疫治疗提供了新的范式。

图1 膜锚定NIR-II小分子的设计及光放大质膜破裂增强癌症光免疫治疗示意图

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202418081

陈鹏飞，男，南京邮电大学材料科学与工程学院有机与生物光电子学专业2020级博士研究生。以第一作者身份在Angewandte Chemie International Edition，Advanced Functional Materials，Journal of Nanobiotechnology等国际期刊发表SCI学术论文7篇。